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L'actualité médicale dans le domaine de la neurologie

> Dépots d’alpha-synucléine dans le système nerveux central et périphérique : hypothèses physiopathologiques et discussion sur la propagation de l’AS (type

Publication : Mov Disorders , Vol 29, n°8 : pp 963-966.

Date : 28/02/2016

Source: C. Warren Olanow & al. Peripheral Alpha-Synuclein and Parkinson’s Disease ; Mov Disorders , Vol 29, n°8 : pp 963-966.

C. Warren Olanow, dans un éditorial du numéro de Juillet 2014 de Movement Disorders, analyse la littérature récente ainsi que plusieurs articles de la même revue portant sur une thématique d’actualité : l’hypothèse de dépôts périphériques latents d’alpha synucléine pouvant rester asymptomatiques ou s’exprimant par des symptômes banaux (constipation), et précédant de plusieurs années l’installation de la pathologie motrice "classique". De plus, ils explorent également la cascade des événements pouvant expliquer une modification de ces dépôts d’alpha synucléine pouvant se transformer en agrégats pathogènes, puis migrer de la périphérie vers le système nerveux central (pathologie "Prion like") avec des symptômes non moteurs au départ (olfaction, troubles du sommeil paradoxal, constipation), puis secondairement moteurs. Cette étape "périphérique" fait l’objet de nombreuses recherches explorées dans cet éditorial.

Introduction :

L’alpha synucléine a été impliquée dans la pathogénie de la maladie de Parkinson sur la base d’observations de formes familiales de MP liées à des mutations de cette protéine. D’autre part, les duplications ou triplications de cette même protéine, ont entraîné le déclenchement de la maladie, suite à un gain de fonction. De plus, l’observation que des corps de Lewy étaient retrouvés dans des neurones dopaminergiques fraichement implantés, dans le cadre de programmes de greffes, suggérait la possibilité que l’alpha synucléine pouvait être transmise, comme dans le cadre de pathologie à Prions (Olanov & al, 2009). De même, dans certains modèles animaux, l’alpha synucléine in situ pouvait engendrer la production de corps de Lewy, suivie par une dégénérescence neuronale associée à des modifications motrices et comportementales (Olanov & al, 2013). Cette séquence pourrait commencer en périphérie en particulier au niveau du tube digestif de façon latente. Dans un second temps, celle-ci pourrait ensuite diffuser et progresser vers le système nerveux central (Braak & al, 2003). La compréhension de cette physiopathologie pourrait permettre une meilleure connaissance de la maladie et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques en particulier de neuroprotection. Plusieurs études autopsiques de patients décédés de synucléopathies (MPI avancées et MCL) retrouvaient une pathologie touchant le système nerveux central, mais également une atteinte périphérique, en particulier de la paroi digestive (Beach & al, 2010 ; Shannon & al (a), 2012 ; Braak & al, 2006). Des biopsies de colons ont par ailleurs démontré l’existence de dépôts d’alpha synucléine chez des sujets sains, sans aucun signe de la maladie, témoignant d’un stade prodromal possible (Shannon & al (b), 2012). Ces différentes pistes évoquées pourraient aller dans le sens de l’hypothèse de Braak (Braak & al, 2003) qui privilégie une diffusion progressive des lésions de la périphérie vers le SNC, de façon prédictive et séquentielle (Noyau dorsal du Vague puis Substance Noire par exemple de façon Caudo-Rostrale). Les terminaisons nerveuses des noyaux moteurs dorsaux à l’intérieur de la couche sous muqueuse gastro-intestinale pourraient être le siège d’une atteinte latente et précoce avec des dépôts d’alpha synucléine. Un événement toxique ou infectieux dans la lumière intestinale pourrait initier une cascade pathologique avec une accumulation et une agrégation d’alpha synucléine, et ensuite une propagation du système nerveux périphérique vers le système nerveux central. À ce stade précoce, des troubles moteurs intestinaux banaux, comme une constipation, pourraient être la seule manifestation de cette atteinte infra clinique.

Analyse d’articles sur cette thèmatique :

L’article d’Iranzo (Iranzo & al, 2014) décrivait l’observation privilégiée d’un patient présentant des troubles du sommeil paradoxal depuis environ 10 ans. À ces symptômes s’associaient des troubles olfactifs, une constipation et des troubles cognitifs légers, en l’absence de symptômes moteurs. L’imagerie dopaminergique (Dat SCAN) retrouvait une dénervation discrète bilatérale. Le décès du patient indemne de sémiologie motrice, suite à une néoplasie pulmonaire, permettait une analyse autopsique qui retrouvait des dépôts diffus d’alpha synucléine au niveau de la partie inférieure de l’œsophage, du colon, du bulbe olfactif, du tronc cérébral ainsi qu’au niveau du noyau basal de Meynert et de l’amygdale. L’ensemble de ces éléments faisait évoquer une maladie à un stade "préclinique" (pré moteur) avec une atteinte simultanée du SNP et du SNC. Certains éléments présumés être des facteurs de risque, pourraient ne traduire que des manifestations précliniques en relation avec des dépôts périphériques (atteinte du colon pour la constipation par exemple).
L’article de Gelpy (Gelpy & al, 2014) dans cette même revue, étudie cette problématique en s’intéressant à la distribution des lésions neuropathologiques des dépôts d’alpha synucléine, au niveau du système nerveux central et périphérique chez des sujets atteints de maladies à Corps de Lewy et de MPI avancées, en comparaison à des sujets contrôles. Comme cela était attendu, les lésions neuropathologiques concernaient à la fois le système nerveux central et périphérique. De plus, il existait un gradient "rostro-caudal" des dépôts d’alpha synucléine ; en effet, les lésions de la chaine ganglionnaire para vertébrale orthosympathique étaient plus prononcées à l’étage dorsal qu’à l’étage lombaire. On retrouvait également les mêmes résultats au niveau des structures nerveuses du tube digestif, avec des lésions œsophagiennes et gastriques plus marquées que celles observées au niveau du colon. Il n’était pas retrouvé par ailleurs de dépôt d’alpha synucléine chez les sujets contrôles au niveau du tube digestif. Il existait clairement un lien entre les dépôts périphériques d’alpha synucléine et ceux observés au niveau du système nerveux central. Dans cette étude, les patients présentant des pathologies à un stade avancé, il était impossible de connaître la séquence chronologique des dépôts d’alpha synucléine. Cependant, le gradient "rostro-caudal" des lésions pouvait accréditer l’hypothèse d’une transmission des lésions de la périphérie vers le système nerveux central. Il était également important de différencier les dépôts d’alpha synucléine normale de ceux pathologiques sous la forme d’agrégats, certaines techniques d’immuno-marquage permettant de les différencier (Thioflavine par exemple).
L’étude autopsique de Gray (Gray & al, 2013) analysait chez des sujets sains le tissu gastro-intestinal pour dépister une atteinte infra clinique avec une recherche de dépôts d’alpha synucléine. Il a été retrouvé des dépôts pathologiques sous la forme d’agrégats d’alpha synucléine dans plusieurs sites du tube digestif. Ces lésions se retrouvaient en particulier dans les lysosomes des axones siégeant dans la muqueuse de l’appendice vermiculaire. Cette structure étant innervée par le noyau dorsal moteur du vague, elle pourrait représenter un point de départ de la pathologie avec une transmission possible de l’alpha synucléine vers le système nerveux central. Cette hypothèse séduisante a connu un intérêt croissant du fait de la découverte récente d’un transfert d’alpha synucléine de neurones à neurones, démontré in vitro, sur des modèles de rongeurs transgéniques et également chez l’homme dans le cadre de transplantation de neurones embryonnaires colonisés par ces mêmes dépôts d’alpha synucléine à partir des cellules hôtes. La localisation primaire des dépôts d’alpha synucléine dans les lysosomes suggère une accumulation pathologique de cette protéine avec un défaut d’élimination par les processus enzymatiques normaux. Il reste à déterminer le ou les facteurs initiant le changement de conformation de l’alpha synucléine et le mécanisme par lequel le processus pathologique diffuse vers le système nerveux central.
Derkinderen (Derkinderen & al, 2014) avançait une nouvelle hypothèse, concernant la localisation initiale des lésions du système nerveux au niveau du tube digestif. Il notait le risque réduit de développer une maladie de Parkinson en relation avec une consommation importante de café et de tabac. Il suggérait le rôle de ces agents dans la modification de la flore intestinale et de son environnement microbien avec un effet anti-inflammatoire local. Ils pourraient ainsi avoir un rôle protecteur par ce biais en ayant un effet régulateur sur l’inflammation intestinale et enrayer la cascade conduisant à l’agrégation pathologique de l’alpha synucléine. Des molécules protéiques comme les « peptidoglycans » pourraient jouer un rôle sur la flore microbienne intestinale et certains de leurs polymorphismes génétiques pourraient favoriser une augmentation du risque de développer une maladie de Parkinson (Goldman & al, 2014).
La plupart des modèles expérimentaux dans la maladie de Parkinson se concentrent avant tout sur les phénomènes moteurs de la maladie et pas sur les symptômes non moteurs. Un modèle animal s’intéressant aux symptômes et au stade pré moteur de la maladie pourrait être intéressant dans la compréhension du mécanisme des dépôts périphériques d’alpha synucléine en particulier au niveau du tube digestif et de sa propagation vers le système nerveux central. Ceci permettrait de développer un bio marqueur "périphérique" de la maladie et de tester des traitements en phase précoce pour limiter voir stopper la propagation de celle-ci. Dans un modèle animal chez la souris, Kelly (Kelly & al, 2013) utilisait une endotoxine à type de lipopolysaccharide, entraînant une augmentation de la perméabilité au niveau de la paroi du colon et retrouvait une accumulation d’alpha synucléine dans les plexus myentériques. Un transfert des dépôts d’alpha synucléine "de cellule à cellule" n'était pas retrouvé dans ce modèle, mais la durée de l'observation était beaucoup trop courte pour mettre en évidence ce type de modifications. Les résultats portant sur des modèles animaux de souris transgéniques (Hallet & al, 2014) confirmaient la surexpression de dépôts d’alpha synucléine à la fois au niveau du côlon et du système nerveux central. Ces modèles pourraient permettre de mieux comprendre la propagation de ces dépôts et la séquence chronologique.

Conclusions : Les études récentes apportent donc de nombreuses évidences sur l'accumulation de dépôts d’alpha synucléine pathologique à la fois au niveau du système nerveux central, mais également en périphérie en particulier au niveau du tube digestif. Il existe également des arguments pour évoquer l'hypothèse de dépôts plus précoces et latents au niveau du tube digestif en particulier, véritable sentinelle de la pathologie, pouvant être activés à la faveur d'un événement pathologique, et se propager alors vers le système nerveux central. Cette hypothèse de travail reste encore à être validée par de nouvelles études à la fois chez l'animal et l'homme. Braak (Braak & al, 2003) avait remarqué que dans les stades précoces de la maladie de Parkinson, le noyau dorsal du vague était une structure précocement atteinte ; il est intéressant de remarquer que la partie haute du tractus digestif est innervée par cette même structure, dont les terminaisons nerveuses siègent à quelques millimètres de la lumière du tube digestif, exposées par ce biais à différentes influences toxique, infectieuse ou inflammatoire siégeant dans le tube digestif. Une des hypothèses à un stade précoce de la maladie, serait l'existence de dépôts d’alpha synucléine non pathogènes et latents pendant de nombreuses années au niveau du tube digestif. Cela a déjà été évoqué sur des prélèvements digestifs comme les biopsies coliques chez des sujets sains où des dépôts d’alpha synucléine ont été retrouvés dans ce contexte. D'autres études rapportées dans cette revue, se sont intéressées au prélèvement de l'appendice vermiculaire lors de pathologie digestive en l'absence de pathologie neurologique avec, la aussi, des prélèvements positifs qui retrouvaient des dépôts d’alpha synucléine (Gray & al, 2013). Sous l’influence de facteurs infectieux ou inflammatoires, ces dépôts pourraient entraîner une activation de l’alpha synucléine, avec un changement de conformation sous forme agrégée pathogène, et une transmission "caudo-rostrale" de ces dépôts d’alpha synucléine dans le système nerveux central. Ulusoy (Ulusoy & al, 2013) décrivait dans un modèle animal, la possibilité de la transmission de l’alpha synucléine humaine injectée en périphérie au niveau cervical, avec une propagation "caudo-rostrale", vers le noyau dorsal du vague. Ce type d’étude pourrait permettre de développer de nouvelles cibles thérapeutiques, en ciblant de façon élective le tube digestif ou d'autres structures périphériques, afin d'empêcher l'extension de la pathologie de la périphérie vers le système nerveux central. Par ailleurs, la découverte précoce de dépôts d’alpha synucléine en périphérie par différents types de prélèvements (cutanés, colon, glandes salivaires), chez des sujets contrôles indemnes affections neurologiques, avec un suivi longitudinal de ses patients, pourrait permettre de définir une population cible pour les traitements précoces (neuroprotecteurs) à un stade idéal pour ce type de traitement (longtemps avant l'installation des troubles moteurs).

Bibliographie :

- Beach TG, Adler CH, Sue LI, et al. Arizona Parkinson’s Disease Consortium. Multi-organ distribution of phosphorylated alphasynuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol. 2010 Jun ; 119(6) : 689-702.
- Braak H, Del Tredici K, Reub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr ; 24(2): 197-211.
- Braak H, de Vos RA, Bohl J, et al. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neurosci Lett. 2006 ; 396 : 67-72.
- Derkinderen P, Shannon K, Brundin P. Gut feelings about smoking and coffee in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014;29:976-9.
- Gelpi E, Navarro-Otano J, Tolosa E, et al. Multiple organ involvement by alpha-synuclein pathology in Lewy body disorders. Mov Disord. 2014 ; 29: 1010-8.
- Goldman SM, Kamel F, Ross GW, et al. Peptidoglycan recognition protein genes and risk of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014 (in press).
- Gray MT, Munoz DG, Gray DA et al. a-synuclein in the appendiceal mucosa of neurologically intact subjects. Mov Disord. 2013 Dec 18.
- Hallett PJ, McLean JR, Kartunen A, Langston JW, Isacson O. a-Synuclein overexpressing transgenic mice show internal organ pathology and autonomic deficits. Neurobiol Dis. 2012 ; 47: 258- 67.
- Iranzo A, Gelpi E, Tolosa E, et al. Neuropathology of prodromal Lewy body disease. Mov Disord. 2014 ; 29: 410-5.
- Kelly LP, Carvey PM, Keshavarzian A, et al. Progression of intestinal permeability changes and alpha-synuclein expression in a mouse model of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2013 Nov 4.
- Olanow CW, Prusiner SB. Is Parkinson’s disease a prion disorder. Proc Natl Acad Sci 2009; 106: 12571-12572.
- Olanow CW, Brundin P. Alpha synuclein, prions, and Parkinson’s Disease. Movement Disorders 2013; 28: 31-40.
- Shannon KM, Keshavarzian A, Mutlu E, et al. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s disease. Mov Disord. 2012 May ; 27(6) : 709-15.
- Shannon KM, Keshavarzian A, Dodiya HB, et al. Is alphasynuclein in the colon a biomarker for premotor Parkinson’s disease? Evidence from 3 cases. Mov Disord. 2012 ; 27 : 716-9.
- Ulusoy A, Rusconi R, P_erez-Revuelta BI, et al. Caudo-rostral brain spreading of a-synuclein through vagal connections. EMBO Mol Med. 2013 Jul ; 5(7): 1051-9.

Analyse par D.Gayraud (membre du comité scientifique du RPSE)

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